البوتوكس أو الذيفان البوتيليني

Botox (botulinum toxin )


الدكتور نبيل نذير الوتار
أخصائي بالأمراض الجلدية والتناسلية والتجميل
دمشق سوريا

المقدمة:

إن الذيفان البوتيليني BTX أو البوتوكس هو ذيفان عصبي حيوي كامن ويترافق مع جائحات مميتة ناجمة عن التسمم الغذائي به نتيجة أكل المعلبات الفاسدة غالبا وله أيضاً دور علاجي مميز.

تحرى الأطباء استخدام النمط المصلي أ (BTX-A ) في المرضى المصابين باضطرابات عصبية منذ عام 1970 ، بينما أكدت FDA عام 1989 فائدة BTX-A (BOTOX من شركة Allergan ) لمعالجـة الحول ، تشنج الأجفان واضطرابات العصب السابع. و تم بعد ذلك دراسة مدى واسع من التطبيقات المختلفة لـ BOTOX لعقود عديدة.

الكيمياء الحيوية:

تنتج المطثيات الوشيقية Clostridium botolinum (جراثيم إيجابية الغرام، لا هوائية مشكلة للأبواغ ) بروتينات خارجية ذيفانية متعددة . إن الذيفان الخارجي الأثبت والأقوى هو BTX-A ، والجرعة المميتة الوسطية منه في القردة هي تقريباً 39وحدة/كغ . أما عندما تحقن للإنسان فتكون الجرعة المميتة تقريباً 2500- 3000 وحدة . يؤدي BTX-A إلى تأثيراته السمية العصبية بتثبيط النقل المشبكي بالنهايات العصبيـة الكولينرجية . عندما يتداخل مع النهايات قبل المشبك فإنه يمنع التحرر خارج الخلوي للأستيل كولين . أما التأثيرات الجانبية فهي محدودة بالجهاز العصبي المحيطي وتحدث بشكل أساسي بالوصـــل العصبي العضلي ، لكن يمكن للنهايات العصبية العقدية أن تتأثرأيضاٌ.

حالما يؤثر على النهايات العصبية في الوصل العصبي العضلي فـإن BTX-A يزيل تعصيب الألياف العضلية ويسبب شللا" رخوا" . بعد الحقن بـ2-3 أيام تقريباً فإن BTX-A يسبب ضعفا" عضليا" مميزا" ، و يحدث الشلل التام نموذجياً خلال 10أيام و إن نزع تعصيب الوصل العصبي العضلي لا يسبب ضررا" دائما" للنهاية العصبية ويكون عكوسا" . يمكن للعضلة غير المعصبة أن تضمر بعد التحريض بـ BTX لكن تعيد تطوير حساسية النقل العصبي بإنتاج مستقبلات أستيل كولين خارج وصلية.

تنبت العصبونات الحركية أيضاً نهايات جديدة بحيث إذا أعطيت فترة كافية فإنها في النهاية تعكس الشلل. في الحقيقة ،عندما يحقن BTX-A في العضلات لغايات علاجية فإن فترة تأثيره تكون غالباً محدودة ببضعة أشهر.

التطبيقات العلاجية:

لقد توسع عدد التطبيقات العلاجية لـ BTX بشكل كبيرخلال سنوات من الدراسات على البشر حيث يعتبر الحقن الموضعي لـBTX-A خط العلاج الأول لخلل التوتر البؤري لتشنج الأجفان ، الصَعَرTorticollis وخلل توتر الحنجرة بالإضافة إلى الحول . يمكن لهذا العلاج أن يؤخر أو يسيطر على الحاجة للإجراءات الجراحية لدى عديد من المرضى ، وبالتالي خفض المخاطر المتعلقة بالجراحة.

كما يمكن للمرضى الذين لا يتحملون الجراحة أن يستفيدوا من هذا الإجراء ، علماً أنه لا يصحح الخلل العصبي بل يؤدي لزوال مؤقت في الأعراض .

الاستطبابات :

أ - الحول :

الحول هو الاستطباب العيني الذي درس بشكل دقيق و صارم لاستعمال BTX-A .إنه يتميز بنقص التوازي العيني ويترافق بفرط تقلص العضلات خارج العين . يمكن أن نحقق التوازي العيني بإضعاف العضلات خارج العين المتقلصة بشدة بواسطة حقن الـ BTX-A .

اختلفت نتائج التجارب السريرية ، لكن بشكل عام فإن BTX-A خفض الانحراف العيني بنسبة 50%-80% و كانت الحوادث الجانبية المسجلة نادرة وعادة مؤقتة و تحدد فعاليته بشكل شائع بتصحيح الانحراف وفترة التأثير وإذا أخفق في ذلـك ، يمكن أن نلجأ للجراحة.

ب - خلل التوتر الوجهي

ج - تشنج الأجفان :

هو خلل توتر بؤري للعضلات العينية الحجاجية . تظاهراته البدئية هي مظهر شبيه بالحول والذي يمكن أن يسبب إغلاقا" مؤقتا" للعين مع عمى وظيفي محتمل .

في أواسط وأواخر عام 1980 أظهرت حالات وتجارب متنوعة بأن حقـن BTX-A كان فعالا" في هذا المجال ، وهو الآن العلاج المختار بدل جراحة قطع العضلات الحجاجية ، فالمعالجة تنتج تحسنا" بدئيا" في82-100% من المرضى ، و في دراسة مزدوجة التعميمة تحسن 12مريضا" بشكل كبير بعد العلاج بـ BTX-A مقارنة مع العلاج الموهم placebo والفترة الوسطية للاستفادة كانت 12.5 أسبوعا".

د - تشنج نصف الوجـه :

تشنج نصف الوجه هو خلل توتر وحيد الجانب لعضلات الوجه السفلية . يمكن أن يرافق التقلصات المشاركة رمعCloms انتيابي أو نفضات Twitching .

يمكن المعالجة بمضادات الاختلاج لكنها غالباً غير فعالة ، أظهرت الدراسات بأن 90% من المرضى بتشنج نصف الوجه تحسنوا بعد حقن BTX-A ضمن العضلات المتأثرة . وقد سجلت نتائج أخرى مشابهة بتحريات أخرى ، و كانت الجرعة البدئية 2.5-20 وحدة . و تميل فترة التأثير لأن تكون أطول بشكل طفيف في مرضى تشنج نصف الوجه مقارنة مع هؤلاء بتشنج الأجفان .

استطبابات أخرى لـلبوتوكس :

1 فرط التعرق البؤري : Focal Hyperhidrosis ( إنتاج عرق موضعي مفرط )

وهو واحد من أكثر الاستطبابات الحديثة والتي تحري من أجلها BTX ، وقد اقترحت تقارير بدئية عديدة وتجارب غير موثقة أن BTX-A هو بديل جيد لقطع الودي لمرضى فرط التعرق الشديد وقد خفض الدواء بشكل معتبر العرق المفرز من الغدد الناتحة بإزالة تعصيب النهايات الكولينرجيـة كيماوياً .

في الحقيقة ، أشارت بعض التقارير بأن العلاج يمكن أن يثبط فرط التعرق لحوالي سنة و لم تسجل تأثيرات جانبية خطيرة حتى الآن ، لكن لوحظ عند عدد من المرضى ضعف قبضة اليد وهي عابرة بعد الحقن الراحي . و قد أظهرت إحدى التجارب تحسناً بعد 13أسبوعا" بنسبة 31% مقارنة مع 2% في الأيدي غير المعالجة .

سجلت سلسلة من 12 مريضا" لديهم فرط تعرق إبطي فترة من الفائدة مدتها 3-12 شهر بعد الحقن تحت الجلدي ثنائي الجانب (250وحدة مــن BTX-A ) ، بينما في تجربة أخرى وصفت 50 وحدة BTX-A تحت الجلد لعلاج فرط التعرق الإبطي بفترة متوسطة للفعالية بلغت 5.2 شهرا" . لذلك فقد اقترحت النتائج أن هذه المعالجة هي بديل جيد للتداخل الجراحي

2 - الرأرأرة : Nystagmus

سجلت نتائج مفيدة نوعاً ما متشاركة مع BTX-A في مرضى الرأرأة المكتسبة . في دراسة على 12 مريضا" وأخرى على 6 مرضى فكان هناك تحسنا" عابرا" بحدة الرؤية بعد الحقن خلف المقلة بمقدار 15-30 وحدة BTX-A ، لكن سجلت نتائج سلبية متشاركة مع معالجة الرأرأة المكتسبة في 3 مرضى . كل المرضى عانوا من شفع ونقص حدة البصر.

يتضح من هذه الدراسات المنشورة أن الحقن خلف المقلة لـ BTX-A لتدبير الرأرأة المكتسبة له قيمة محدودة مع مضاعفات مثل الانسدال Ptosis والشفع ( في المرضى غير المرشحين للجراحة ) .

وصف BTX-A بجانب واحد مع إغلاق العين الأخرى وأدى إلى تحسن رؤية مع تجنب الشفع

3- الرعاش : Tremors

رعاش الرأس ، العنق والأطراف هي أيضاً استطبابات للعلاج بـ BTX ، متضمناً الباركنسونية والرعاش الأساسي والثانوي لاضطرابات أخرى.

4 - الشناج Spasticity

5 - أذية الدماغ الرضية

6 - الشلل الدماغي Cerebral Palsy

7 - الشناج بعد الصدمة
8 - استطبابات إضافية : فرط الإلعاب ، الرمع العضلي Myoclonus ، التأتأة.

استطبابات غير موثقة :

1. خلل التوتر Dystoniasis العنقي

2. خلل التوتر الفموي الفكي السفلي

3. خلل توتر الحنجرة

4. معص الكاتب

5. الاضطرابات المعدية المعوية

6. اللا ارتخائية Achalasia

7. الشقوق الشرجية و Anismus

8. خلل وظيفة معصرة أودي و أخيرا"

9. التصحيح التجميلي للتجاعيد : تترافق التجاعيد المقطبية الشديدة بتقلص عضلات الجبهة . وهكذا فإن شل هذه العضلات بواسطة البوتوكس هو بديل محتمل عن الجراحة المصححة . لذلك عولج مرضى التجاعيد المقطبية بالإضافة لمرضى التجاعيد حول الحجاجية

كما سجلت فائدته الكامنة في تصحيح تجاعيد الجبهة ، والتجاعيد المقطبية وحول العين كما نرى في الشكلين للتجاعيد قبل وبعد حقن البوتوكس

التحضير ، المعاملة والتدبير:

يتوفر الـ BOTOX تجارياً في زجاجات تحوي 100 وحدة .

يتطلب تحضيره ومعالجته عناية خاصة فقبل تجهيزه للحقن ، فإن المنتج المجفف المخلى يجب أن يخزن في ثلاجة بدرجة -5 ولتجهيزه يستخدم مصل ملحي طبيعي عقيم خالي من المواد الحافظة . يجب أن يستخدم BTX-A خلال 4 ساعات من تجهيزه للحقن ، و خلال هذه الفترة يجب أن يخزن المحلول في ثلاجة بدرجة (2-8) .

التأثيرات الجانبية :

على الرغم من أنه مميت بالجرعات العالية ، فإن الحقن الموضعي لـBTX-A يترافق بتأثيرات جانبية خطيرة لكنها قليلة تميل لأن تكون محددة بالمنطقة المحقونة ، مع مضاعفات جهازية قليلة أو غير موجودة .

هناك خطآن شائعآن يؤديان لضعف شديد في عضلات الناحية:

الأول حقن كمية كبيرة من BTX-A أما الثاني فهو الحقن الغافل في المناطـق المجاورة و إن تقنية الحقن المناسب يمكن أن تقلل من التأثيرات الجانبية .

الحقن الوجهي لـ BTX-A يمكن أن يؤدي إلى انسدال ، جفاف العيون وكدمات خاصة إذا أعطي حول العين . أما الحقن ضمن العضلات العنقية والفكية الفموية فيمكن أن يؤدي إلى عسرة بلع ، جفاف فم ، أو عسرة تصويت ، و يوجد أيضا" تفاعلات جانبية إضافية بعد الحقن الوجهي أو العنقي هي غثيان ، التهاب ملتحمة ، شفع ، رؤية غير واضحة ، تعب ، ورم دموي ورهاب ضوء . يحدث ضعف عنق خفيف بمعدلات مختلفة في المتلقين BTX-A من أجل خلل توتر العنق بنسبة10-25%، و بشكل مشابه ضعف الطرف ، المعصم ، أو اليد حدث في المرضى المعالجين للشناج ، الرعاش ، معص الكاتب ، وفرط التعرق .

أما التأثيرات الجهازية فقليلة نذكر منها : متلازمات شبيهة بالأنفلونزا ، طفح ، جفاف عيـون ، جفاف فم واحتباس بولي ، كما سجلت حالات نادرة من ضعف معمم وسوء وظيفة المرارة .

المقاومة المناعية والأنماط المصلية :

الأضداد المتشكلة ضد BTX-A يمكن أن تؤدي إلى نقص الفعالية مع العلاج المتكرر . وهكذا يمكن أن يستفيد هؤلاء المقاومون للحقن المتكرر من المعالجة بالذيفان العصبي البديل .

سجل الأدب دراسات إنسانية لأنماط مصلية لـ BTX هي B ، C ، وF . كل ذيفان عصبي يزيل تعصيب النهايات العصبية الكولينرجية كيماوياً بطريقة مشابهة لـ BTX-A ، على الرغم من الآلية الدقيقة يمكن أن تختلف . إن المقاومة المتواسطة بالأضداد للنمط المصلي A لا تنتقل بمقاومة متصالبة إلى BTX-B أو BTX-F . بالنتيجة فإن المرضى المقاومون للحقن المتكرر لـ BTX-A يمكن أن يستجيبوا للعلاج بالأنماط المصلية الأخرى .

على الرغم من أن البرهان الداعم للعلاج بالأنماط المصلية البديلة محدود بالكمية والنوعية ،فإن النمط المصلي B كان نقطة الدراسات العميقة في المرضى المقاومين لـ BTX-A التقليدي.

احدى الاستطبابات والتي حصل فيها مقاومة لـ BTX-A وصفت في خلل توتر العنق و كان العلاج بـ BTX-B فعالاً في المرضى المقاومـــين لـ BTX-A . إن فترة تأثير BTX-B تميل لأن تكون مشابهة أو أقصر قليلاً من BTX-A . في تجربة عشوائية واحدة ، كانت مدة الاستجابة العلاجية في مرضى خلل توتر العنق هي 12-16 أسبوعا" . بالإضافة لذلك أظهر BTX-B فعالية بدئية في المرضى الذين لم يكونوا مقاومـــين لـ BTX-A ، و إن الحقن المتبادل للنمطين المصليين يمكن أن يؤخر تشكل الأضداد المعدلة وهذا يمكن أن يطيل الفترة العلاجية الفعالة الكاملة .

في الدراسات الباكرة كان BTX-F مفيداً في المرضى المقاومـــــين لـ BTX-A . إن المرضى المصابون بخلل توتر عنق المقاومين لإزالة التعصيب بـ BTX-A استفادوا من من العلاج بـ BTX-F . بالإضافة ، أعطي BTX-F لعلاج مرضى مقاومين لـ BTX-A لكن لم يشكلوا أضدادا" متحراة للنمط A و في دراسة راجعة لـ 18 مريضا" عولجوا بواسطة BTX-F حصلنا على دليل آخر بأن هذا النمط المصلي يمكن أن يثبت أن يكون بديلا" في المرضى المقاومين لـ BTX-A. وهناك تحريات باكــــرة لـ BTX-C أظهرت أنه أيضاً يمكن أن يكون ذو دور مستقبلي في علاج المرضى المقاومين مناعياً .

النتيجة :

إن قائمة الاستطبابات العلاجية لـ BTX هي بازدياد حيث تكسب فروع الطب الثقة باستعمالها . لكن المعالجة مكلفة على كل حال فمع جرعات تامة تتجاوز 100وحدة في استطبابات عديدة ، تكون تكلفة العلاج كبيرة . تكاليف وصف العلاج المتكرر يضيف تكلفة أخرى ، على كل حـال ، عند تقييم التكلفة الكبيرة لـ BTX ، يجب أن نأخذ بعين الاعتبار تكلفة العلاجات البديلة التي نتجنبها ( بشكل أساسي الجراحية ) وبغض النظر عن الاستطباب ، فإن على الطبيب التأكد قدر المستطاع بأن BTX سيفيد المريض .

الاضطربات العديدة والتي يستخدم من أجلها BTX تكون مضعفة وغالباً مقاومة للعلاجات التقليدية . وهكذا يقدم العامل الفائدة في المرضى بشكل قليل إذا كان هناك بدائل ، و لكن مع ذلك فهو لا يخلو من الخطورة و التأثيرات الجانبية ذات مدى واسع من الشدة ، والفترة المحددة من التأثير تحدد الاستخدام في استطبابات عديدة وأبعد من ذلك فإن المقاومة المناعية يمكن أن تعقد سير العلاج ، على الرغم من أن الأنماط المصلية البديلة يمكن أن تعطي علاجا" مطولا" . وعند أخذ القرار فيما إذا كنا سنعالــج أم لا بـ BTX فإنه يجب أن نأخذ بعين الاعتبار ما يلي :

1. تكاليف طويلة الأمد للحقن المتكرر.

2. أرجحية النجاح .

3. مدى التحسن الممكن بالعلاج بـ BTX .

4. العلاجات البديلة.

(إن المقالات المنشورة تعبر عن رأي المؤلف، و هي قد لا تتوافق بالضرورة مع رأي هيئة التحرير)